A função reprodutiva normal requer a
integração precisa dos eventos hormonais envolvendo TRÊS ESTRUTURAS
IMPORTANTES: o hipotálamo, a hipófise e os ovários. Esses hormônios que
tem efeitos finais afetando o útero, a vagina e a mama, atuando como órgãos
terminais dos efeitos dos esteroides ovarianos.
O número de oogônias atinge o
pico de 7 milhões em aproximadamente 20 semanas de gestação e, ao nascimento, o
ovário conta com seu complemento integral de oócitos primários. Cada oócito é
circundado por camada de células granulosas que forma o chamado FOLÍCULO PRÉ
ANTRAL PRIMÁRIO. Subsequentemente à formação desse folículo, a aquisição de uma
camada externa de células da teca resulta na formação de um FOLÍCULO PRÉ ANTRAL
SECUNDÁRIO. Esses folículos pré-antrais permanecem em estado quiescente até a
puberdade, quando eventos complexos resultam no aumento da ativação do
componente hipotalâmico do eixo reprodutivo, manifestado pela secreção do
hormônio liberador de gonadotrofina coriônica (GnRH), antigamente denominado
hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH).
O GnRH estimula a secreção hipofisária do hormônio
luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH). LH e FSH, então,
estimulam os ovários, resultando no crescimento dos folículos pré-antrais
secundários e na ovulação. Embora alguns hormônios de liberação também sejam
secretados em pulsos, o GnRH é único porque a estimulação pulsátil do
gonadotrofo se faz necessária à síntese e à secreção normal do LH e do FSH,
enquanto a infusão contínua do GnRH – ou o uso de um agonista desse hormônio
que estimule uma infusão contínua – resulta na modulação negativa da
responsividade do gonadotrofo ao GnRH. Essa propriedade é clinicamente
utilizada no tratamento de condições hormônio-responsivas, como endometriose e
puberdade precoce.
Integração hormonal do ciclo menstrual
normal
O
processo de desenvolvimento puberal inclui um período de intensificação
sono-associada da secreção pulsátil de LH, que é seguido pelo desenvolvimento
do padrão normal de secreção de 24 horas de gonadotrofina e função ovariana
cíclica característica dos adultos. Essa sequência de alterações responsável
pela função reprodutiva madura é coordenada por uma série de alças de
retroalimentação (feedback) negativas e positivas.
A função reprodutiva
normal requer o funcionamento coordenado de hipotálamo, hipófise e ovários. O
hipotálamo secreta o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de forma
pulsátil, para estimular a hipófise a secretar hormônio luteinizante (LH) e
hormônio folículo-estimulante (FSH). Essas gonadotrofinas estimulam a
foliculogênese e a secreção de vários hormônios pelos ovários, incluindo
estradiol, progesterona e inibinas A e B. Estradiol e progesterona, por sua
vez, afetam o útero e o trato de fluxo de saída. Níveis crescentes de estradiol
e progesterona, bem como de inibinas A e B, todos secretados pelos ovários,
exercem um feedback negativo que contém a secreção hipotalâmica de GnRH, a responsividade
hipofisária ao GnRH ou ambas. Como consequência, há diminuição da secreção de
FSH e, em menor extensão, de LH. A supressão da secreção de FSH limita o número
de folículos que se desenvolvem e amadurecem, bem como o número de óvulos a
serem eventualmente ovulados. Os níveis de estradiol atingem um limiar crítico,
sinalizando para que ocorra a onda pré-ovulatória de gonadotrofinas.1 Em
modelos animais, também se observa o envolvimento do hipotálamo nesta etapa,
entretanto, seu papel é menos claro nas mulheres. A troca do feedback negativo
para o feedback positivo ainda é pouco compreendida, no entanto, sabe-se que
está relacionada à duração e ao nível de exposição ao estradiol e, em menor
extensão, à progesterona secretada por um folículo ovariano maduro.
A função do ciclo menstrual normal pode ser dividida
em FASE FOLICULAR e FASE LÚTEA.
Na fase folicular,
que começa no primeiro dia de menstruação, um grupo de folículos ovarianos é
recrutado para sofrer crescimento ativo, sob influência dos níveis crescentes
de FSH.3 Esse grupo de folículos produz estradiol e inibina B. A inibina B
parece ser um marcador do número de células funcionais da granulosa. O LH é
necessário para estimular a produção dos precursores de androgênio pelas
células tecais. Esses precursores de androgênios se difundem através da
membrana basal para dentro das células da granulosa, onde são aromatizados a
estradiol sob controle do FSH. Um folículo dominante emerge, sendo possível
distingui-lo por seu tamanho, maior responsividade ao FSH e concentrações mais
altas de estradiol e inibina A.
Os níveis crescentes
de estradiol secretados pelo folículo em desenvolvimento são responsáveis pelas
alterações proliferativas que ocorrem no endométrio. O aumento exponencial dos
níveis de estradiol também estimula uma onda de LH (além de uma onda menor de
FSH), que desencadeia o recomeço da meiose no oócito, a ruptura do folículo ou
ovulação, e a luteinização das células da granulosa.
A fase lútea (ou pós-ovulatória) começa imediatamente após a
ovulação, com a formação do corpo lúteo a partir do folículo rompido.
Progesterona e inibina A são produzidas a partir das células da granulosa
luteinizada, que também continuam a aromatizar precursores de androgênio
derivados da teca e, assim, produzem estradiol. Juntos, estrogênio e
progesterona produzem as alterações secretórias endometriais necessárias à
implantação. Embora o corpo lúteo seja mantido pela secreção de LH, sua
sensibilidade a esse hormônio diminui ao longo do tempo. Com o fim do corpo
lúteo, o suporte hormonal para o endométrio declina. As alterações vasculares
ocorridas no endométrio resultam de inflamação ou de hipóxia e isquemia local,
com consequente liberação de citocinas, morte celular e extravasamento de
sangue para dentro da cavidade uterina resultando em sangramento vaginal.
Extraído do Artigo original: Hall JE. Normal and abnormal menstruation. ACP Medicine. 2008;1-14.
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